Cannabis no Alzheimer : Sim temos evidências !
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa crônica que afeta a mente e o cérebro. A DA é parcialmente caracterizada por perda neuronal seletiva (a DA mata células cerebrais) e déficits cognitivos.
De modo geral, os cientistas acreditam que a DA se origina parcialmente de causas genéticas, ambientais e de estilo de vida. Fatores de risco estabelecidos incluem falta de exercício, obesidade, hipertensão, diabetes, depressão e tabagismo.
Mais especificamente, uma hipótese propõe a placa beta-amilóide como um factor, em parte devido aos médicos observarem concentrações mais elevadas nas células cerebrais dos pacientes com Alzheimer.
Outra descoberta na DA envolve uma proteína chamada tau, que na DA se emaranha e se torce, impedindo a entrega de nutrientes às células cerebrais. Os cientistas acreditam que estas placas e emaranhados induzem alterações neuroquímicas e inflamatórias responsáveis pelo desenvolvimento e progressão da doença.
Nesse artigo vamos ver as evidências para indicação da Cannabis no Alzheimer.
Sinopse das Evidências para indicação da Cannabis no Alzheimer
Os dados sugerem que a terapêutica baseada em canabinoides (por exemplo, CBD, THC, Dronabinol, WIN55, 212-2) atua em locais receptores sensíveis a canabinoides [por exemplo, CB1, CB2, PPARγ, TRPV1, mAChR (receptor muscarínico de acetilcolina)] ou modulando endocanabinóides (por exemplo, anandamida, 2-AG e suas respectivas enzimas metabolizadoras FAAH e MAGL) podem produzir efeitos terapêuticos relevantes para a DA.
Tais efeitos podem ser exibidos pela modulação do processamento anormal de Aβ e tau, reduzindo a neuroinflamação, excitotoxicidade, estresse oxidativo e disfunção mitocondrial, e protegendo contra danos cognitivos induzidos por neuroinflamação, restaurando a memória e a função cognitiva (pelo menos em animais de teste).
Simultaneamente, eles apoiam os mecanismos de reparo intrínsecos do cérebro, aumentando a expressão da neurotrofina (moléculas que auxiliam na formação de células nervosas) e melhorando a neurogênese.
Nenhum ensaio relatou que a terapêutica baseada em canabinóides piora as patologias da DA. Demonstrando a segurança da prescrição do THC presente na Cannabis no Alzheimer.
Praticamente todos os ensaios indicaram um potencial terapêutico. No entanto, algumas meta-análises de ensaios clínicos sugeriram resultados mistos ou inconclusivos decorrentes da falta de ensaios comparativos que mostrassem os diferentes efeitos dependentes da dose induzidos pelos três quimiotipos I, II ou III da canábis.
Foi demonstrado que um quimiotipo I de cannabis (THC>CBD) produz sedação consciente dependente da dose e efeitos adversos. Como tal, cada paciente pode beneficiar de um regime posológico individual para encontrar o equilíbrio ideal entre relaxamento/sedação e um potencial agravamento dos sintomas.
Um quimiotipo III (THC<CBD) com apenas vestígios de THC (<0,3%) pode induzir efeitos ligeiros de melhoria do humor sem produzir alterações na cognição ou medo de agravamento da agitação ou comportamentos perturbadores, mas não induzirá sedação.
Em terceiro lugar, a administração de um quimiotipo II (com THC:CBD relativamente igual) pode induzir o equilíbrio ideal para alguns pacientes.
Os terpenos canábicos comuns com relevância para a DA incluem: • Limoneno • Mirceno • Fitol • Eucaliptol • Pineno • Borneol • β-cariofileno • Linalol. A indicação da cannabis no Alzheimer vem se tornando uma realidade entre muitos países, e com o passar do tempo, teremos ainda mais evidências.
Ensaios Clínicos e Pré Clínicos atuais da Cannabis no Alzheimer
Evidências do Tetra-Hidrocanabinol (THC) no Alzheimer
Δ 9 -THC ou THC é o composto mais abundante entre os mais de 500 componentes isolados do extrato de maconha e é o principal componente psicoativo da cannabis. O THC tem uma afinidade semelhante para os receptores CB1 e CB2, embora a maioria dos efeitos psicoativos do THC esteja relacionada à ativação dos receptores CB1.
O THC tem demonstrado um forte potencial terapêutico para o tratamento de inflamação neuronal e doenças neurodegenerativas como a DA. Essencialmente, os principais efeitos nocivos da maconha relatados vieram de estudos realizados em adultos jovens ou em adolescentes, que é um período crítico de desenvolvimento associado a uma alta vulnerabilidade aos efeitos centrais das drogas, enquanto poucos estudos foram realizados em adultos.
O THC mostrou um amplo espectro de efeitos que poderiam ser potencialmente benéficos no bloqueio ou prevenção da DA. Por exemplo, o THC demonstrou uma actividade de agregação anti-Aβ num estudo in vitro, estimula a remoção de Aβ intracelular e bloqueia a resposta inflamatória. Foi demonstrado que inibe a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) de forma mais eficaz do que os medicamentos aprovados para o tratamento da DA – donepezil e tacrina.
Em culturas de neurônios corticais de ratos, a toxicidade induzida por altos níveis do neurotransmissor excitatório glutamato foi inibida pelo THC. Os efeitos de neuroproteção do THC não foram reduzidos pelo antagonista do receptor canabinóide, indicando um mecanismo terapêutico não mediado por receptores canabinóides. A administração de baixas doses de THC em ratos foi associada ao aumento da neurogênese no cérebro, especialmente no hipocampo, e à melhora das funções cognitivas.
A administração de doses ultrabaixas de THC em camundongos protegeu o cérebro de danos cognitivos induzidos pela neuroinflamação por LPS. O THC foi eficaz na redução significativa dos níveis de Aβ e da neurodegeneração em camundongos transgênicos 5XFAD, aumentando os níveis de neprilisina, a endopeptidase responsável pela degradação de Aβ.
Em geral, os agonistas do receptor CB1 e o THC induziram a liberação do fator neurotrófico derivado do cérebro BDNF nas células e em várias regiões do cérebro. Este fenômeno pode ser um dos principais eventos biológicos ligados ao efeito neuroprotetor do THC.
A segurança do THC em baixa concentração e rápida absorção (com concentrações plasmáticas máximas duas horas após o tratamento) também foi relatada em outro estudo clínico em pacientes idosos com demência. Eficácia e segurança com uma redução significativa no Inventário Neuropsiquiátrico e na escala de gravidade da Impressão Clínica Global também foram relatadas em pacientes tratados com óleo de cannabis medicinal (MCO) contendo THC. Cannabis no Alzheimer é seguro e tudo sugere que seja eficaz.
O análogo sintético do THC oral, Nabilone, reduz significativamente a agitação ao longo de seis semanas de tratamento em pacientes com DA. A nabilona também foi associada a melhorias significativas nos sintomas neuropsiquiátricos gerais e na carga do cuidador. A eficácia clínica do THC na agitação e agressão em pacientes com DA permanece inconclusiva, embora possa haver um sinal para um benefício potencial dos canabinóides sintéticos.
Evidências do Canabidiol (CBD) no Alzheimer
O outro principal fitocanabinóide nas plantas de cannabis é o canabidiol (CBD), que compreende até 40% do extrato total de compostos. O CBD, ao contrário do THC, não tem propriedades de alterações da percepção e consciência, como também foi confirmado num ensaio recente onde voluntários saudáveis não demonstraram quaisquer efeitos no estado emocional, desempenho cognitivo ou atenção após receberem.
O CBD tem uma afinidade muito baixa com os receptores CB1 e CB2 [ 53 ], e várias descobertas propuseram que o CBD funcionava como um modulador/ agonista inverso alostérico negativo nos receptores CB1 e CB2. Além disso, o CBD atua como um agonista inverso para receptores órfãos acoplados à proteína G, como GPR3, GPR6 e GPR12. Outros estudos relataram que o CBD poderia ativar os canais vanilóides do potencial receptor transitório (TRPV), serotonina (5-HT1A), PPARs, Nreceptor -metil-D-aspartato (NMDA) e receptores de ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiônico (AMPA).
O potencial emprego do CBD na terapia da DA está em debate, com ainda poucos estudos disponíveis. No entanto, vários resultados apoiam o potencial terapêutico deste composto na melhoria de alguns sintomas associados à DA. Notavelmente, na caracterização pré-clínica, o CBD exibiu propriedades neuroprotetoras, anti-inflamatórias, ansiolíticas e anti-insônia. Neste contexto, o forte efeito antioxidante do CBD foi relatado contra a toxicidade do glutamato na cultura neuronal primária.
As propriedades neuroprotetoras e antioxidantes do CBD também foram observadas na toxicidade induzida pelo peptídeo β-amilóide em células PC12 de rato cultivadas. O CBD modula a função das células microgliais in vitro e impede o aprendizado de uma tarefa de navegação espacial e a expressão do gene TNF-α e IL-6 em camundongos injetados com β-amilóide.
A hiperfosforilação da tau desempenha um papel crucial na patogênese da DA. A este respeito, foi demonstrado que o CBD inibe a produção de óxido nítrico por hiperfosforilação da proteína tau induzida por β-amilóide. Em células-tronco mesenquimais tratadas com CBD, foi observada uma menor expressão gênica de alguns genes específicos associados à DA, incluindo genes que codificam as proteínas responsáveis pela fosforilação da tau e produção de Aβ como os genes β e γ-secretase.
Da mesma forma, o CBD preveniu a expressão de moléculas gliais pró-inflamatórias no hipocampo de um modelo in vivo de neuroinflamação induzida por Aβ. O CBD preveniu a expressão de peptídeos gliais pró-inflamatórios no hipocampo de camundongos com neuroinflamação induzida por Aβ. O tratamento oral de longo prazo com CBD melhorou a memória de reconhecimento social e a fisiopatologia de um modelo de camundongo duplo transgênico APP × PS1 para DA; no mesmo modelo de camundongo, o tratamento com CBD regulou significativamente a via da autofagia.
Além disso, num estudo de caso recente, o consumo de CBD melhorou significativamente os sintomas neuropsiquiátricos em pacientes com DA. Demonstrando os benefícios da Cannabis no Alzheimer.
Referências Bibliográficas :
Abate G, Uberti D, Tambaro S. Potential and Limits of Cannabinoids in Alzheimer’s Disease Therapy. Biology. 2021; 10(6):542. https://doi.org/10.3390/biology10060542
