Como o Canabidiol CBD age no seu organismo e potenciais efeitos terapêuticos

O canabidiol (CBD) é um fitocanabinóide com baixa psicoatividade abundante em extratos de cannabis que tem afinidade por uma série de receptores, incluindo o receptor canabinóide tipo 1 (CB1), receptor canabinóide tipo 2 (CB2), GPR55, vanilóide potencial do receptor transitório (TRPV) e receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARγ). Ao modular as atividades desses receptores, o CBD exibe múltiplos efeitos terapêuticos, incluindo propriedades neuroprotetoras, antiepilépticas, ansiolíticas, antipsicóticas, anti-inflamatórias, analgésicas e anticancerígenas. O CBD também pode ser aplicado para tratar ou prevenir o COVID-19 e suas complicações.

Os benefícios terapêuticos do CBD são gerados principalmente pelo papel do CBD no sistema endocanabinóide. No entanto, o CBD não se liga ao local de ligação ortostática dos receptores CB1 e CB2. Foi relatada uma atividade de ligação alostérica do CBD nesses dois receptores. Por exemplo, CBD se liga a CB1 como agonista/antagonista inverso com Ki de 3,3 a 4,8 nM, mas se liga a CB2 como antagonista com Ki = 4,3 nM. 

No Sistema endocanabinoide (SEC), o CBD demonstrou influenciar o equilíbrio endocanabinóide através da ligação a proteínas de ligação a ácidos graxos. Os TRPVs são os alvos moleculares para o CBD assim como também se liga ao PPARγ. Muitos outros alvos moleculares potenciais foram investigados, incluindo GPR55, receptores 5-HT,  receptores GABA e receptores TRPM8. A afinidade e a ação dos receptores relacionados ao CBD são resumidas. No entanto, os mecanismos subjacentes aos efeitos do CBD permanecem amplamente elusivos. 

 

Entre esses receptores, descobriu-se que os receptores FAAH, 5-HT 1A e TRPV1 desempenham um papel nas propriedades antipsicóticas do CBD. As atividades antidepressivas e ansiolíticas do CBD podem ser atribuídas à capacidade de inibição do CBD na inativação de AEA e na interação entre CBD e 5-HT 1A . Foi revelado que o CBD possui alta afinidade para receptores e canais relacionados à epilepsia, incluindo receptores TRPV, canais de Ca 2+ tipo T , receptores de serotonina e GPR55. O CBD também foi encontrado envolvido na interação com o Ca 2+canais, que estão ligados à patogênese da epilepsia. O CBD demonstrou influenciar o sono pela inibição da FAAH, que está relacionada à concentração de AEA. O CBD também inibe os receptores GABA, que podem influenciar o sono. 

Estudos demonstraram que o CBD afeta o sistema cardiovascular interagindo com CB1, TRPV1, PPARs e 5-HT 1A . Os efeitos do CBD no diabetes podem ser atribuídos a partir de sua supressão da produção de IFN-γ e TNF-α e inibição da proliferação de células T. CB1, CB2 e GPR2 são os alvos putativos para o alívio da dor do CBD. Os efeitos antitumorais do CBD podem funcionar principalmente através dos canais TRPV. Estudos clínicos revelam que o CBD tem potenciais benefícios terapêuticos para transtornos psicóticos, ansiedade, epilepsia, sono, doenças cardiovasculares, diabetes, controle da dor e tratamento do câncer.

Focamos em doenças nas quais existem experimentos em humanos ou estudos clínicos com CBD, abaixo o mecanismo de ação provável em cada um destes.

1 . TRANSTORNO PSICÓTICO

Pesquisas em animais e humanos indicam que o CBD se liga a vários alvos moleculares para exercer suas propriedades antipsicóticas. O CBD pode se ligar a FAAH e FLAT (transportador de Anandamida AEA do tipo FAAH) para inibir a degradação e a absorção de AEA, facilitar a neurotransmissão serotoninérgica mediada pelo receptor 5-HT1A e ativar o potencial do receptor transitório vanilóide tipo 1.

Um estudo clínico realizado em 1995 por Zuardi et al demonstrou que a administração diária de até 1.500 mg/dia de CBD durante 4 semanas resultou em melhora geral dos sintomas psicóticos. O primeiro ensaio clínico controlado, randomizado e duplo-cego foi realizado em 2012  em que pacientes esquizofrênicos foram tratados com 600-800 mg/dia de CBD, resultando em uma melhora clínica significativa. Além disso, um aumento significativo nos níveis séricos de AEA foi associado à melhora clínica após o tratamento com CBD. 

Um outro estudo publicado, de Fase 2 demonstrou que pacientes com esquizofrenia que receberam 1.000 mg/dia de CBD ( n  = 43) por 6 semanas podem se beneficiar clinicamente em comparação com aqueles que receberam placebo ( n  = 45). O grupo CBD apresentou níveis mais baixos de sintomas psicóticos positivos e tolerou a alta dose de CBD. Esta evidência preliminar apoia que o CBD pode ser eficaz no tratamento de transtornos psicóticos. 

No entanto, o CBD não demonstrou eficácia em deficiências cognitivas associadas à esquizofrenia (CIAS) como tratamento adicional em um estudo randomizado controlado por placebo em pacientes com doenças crônicas. Em um ensaio clínico exploratório, o CBD demonstrou eficácia na melhora do funcionamento neurocognitivo em pacientes com esquizofrenia jovens e com doença aguda.

Atualmente, existem apenas cinco registros clínicos sobre tratamento com CBD para esquizofrênicos disponíveis no site do Clinical Trial.

2 . TRANSTORNO DA ANSIEDADE

Múltiplos mecanismos podem ser responsáveis pelas atividades antidepressivas e ansiolíticas do CBD. A atividade ansiolítica proposta pode resultar do CBD inibindo a inativação de AEA, um neurotransmissor e/ou CBD interagindo com receptores 5-HT1A. Embora o mecanismo pelo qual o CBD diminui a ansiedade permaneça incerto, a experiência clínica anterior demonstrou preliminarmente os efeitos ansiolíticos do CBD.

Os resultados do SPECT revelaram que o CBD reduziu significativamente a captação do contraste no giro parahipocampal esquerdo, hipocampo e giro temporal inferior e aumentou a captação de ECD no giro do cíngulo posterior direito. Assim, os efeitos ansiolíticos do CBD são exercidos através da modulação das áreas cerebrais límbicas e paralímbicas.

No geral, os estudos clínicos atuais apoiam o CBD como uma terapia promissora para o tratamento da ansiedade. Houve alguns resultados positivos sobre a dosagem eficaz de CBD, portanto, mais pesquisas são necessárias para avaliar a eficácia do CBD no tratamento de outros transtornos de ansiedade por meio de ensaio clínico controlado por placebo e determinar a dose apropriada de CBD para o tratamento da ansiedade e a segurança a longo prazo do uso de CBD.

3. EPILEPSIA E CONVULSÕES

Vários estudos revelaram que o CBD tem uma alta afinidade por alguns receptores e canais relacionados à epilepsia, incluindo o potencial do receptor transitório vanilóide (TRPV), canais de Ca 2+ tipo T, receptores de serotonina (5-HT 1A e 5-HT 2A ), receptores opióides e GPR55. O TRPV1, um canal iônico, tem sido implicado na modulação de convulsões e epilepsia, influenciando a liberação de glutamato e modulando as concentrações de Ca 2+ , resultando em alterações na atividade neuronal.

Um estudo aberto de acesso expandido avaliou a eficácia e segurança preliminares do CBD como terapia antiepiléptica adjuvante em doses variadas (2–5 mg/kg/dia titulados até uma dose máxima de 25 ou 50 mg/kg/ dia) em 214 pacientes com epilepsia resistente ao tratamento. Reduções clinicamente significativas na frequência de crises foram observadas na população do estudo. O CBD demonstrou ser seguro e eficaz como terapia antiepiléptica adjuvante para o tratamento de convulsões em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut ( n  = 225) em um estudo duplo-cego controlado por placebo.

O estudo duplo-cego, controlado por placebo e randomizado mostrou que, comparado ao placebo, o CBD oral até uma dose máxima de 20 mg/kg/dia por 14 semanas foi eficaz na redução da frequência de convulsões em pacientes com Síndrome de Dravet.

4. SONO E INSÔNIA

O CBD demonstrou aumentar as concentrações do principal canabinóide endógeno, AEA, inibindo a enzima que o degrada, FAAH. O aumento da AEA endógena via inibição da FAAH normalizou os déficits no estágio N3 do sono em homens dependentes de cannabis com abstinência. Isso é consistente com dados pré-clínicos que mostram que a AEA promove o sono de ondas lentas, possivelmente por meio do aumento correlacionado da adenosina extracelular. Além disso, o CBD é uma molécula promíscua que exibe atividade em uma ampla gama de alvos moleculares além dos receptores CB1 e CB2, como os receptores GABA A inibitórios , que também podem influenciar o sono.

 De fato, a evidência pré-clínica demonstrou que os efeitos ansiolíticos do CBD provavelmente dependem da ação do receptor CB1 e 5-HT 1A , com evidências experimentais em humanos que apoiam os achados pré clínicos. Anteriormente, 72 pacientes psiquiátricos adultos receberam doses orais de CBD a 25 mg/dia, e a qualidade do sono foi medida usando o Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), que é uma medida de autorrelato que avalia a qualidade do sono durante um período de 1 ano. -período de meses. 

As pontuações do sono melhoraram no primeiro mês em 48 pacientes (66,7%), mas flutuaram ao longo do tempo. Embora esses resultados demonstrem o efeito benéfico do CBD no sono, ainda faltam pesquisas sobre os impactos do CBD no sono. Um estudo revelou que a administração aguda de CBD (300 mg) não parece alterar o ciclo do sono de voluntários saudáveis.

5. SISTEMA CARDIOVASCULAR / PRESSÃO ARTERIAL

Estudos mecanísticos mostraram que o CBD afeta a função cardiovascular ao interagir com uma variedade de receptores, incluindo CB1, CB2, TRPV1, PPARs e 5-HT 1A. 

A administração aguda de CBD demonstrou reduzir a pressão arterial sistólica em repouso e o volume sistólico, enquanto aumentava a frequência cardíaca e mantinha o débito cardíaco. Além disso, os parâmetros cardiovasculares em resposta a vários estímulos de estresse foram modificados após a administração de CBD. 110 Mais estudos são necessários para ver se o CBD pode desempenhar um papel no tratamento de distúrbios cardiovasculares.

No entanto, estudos realizados em animais e humanos indicam pouco ou nenhum efeito na pressão arterial em repouso ou na frequência cardíaca após a administração de CBD. Ainda assim, o tratamento com CBD demonstrou reduzir a resposta cardiovascular a vários tipos de estresse. Em conjunto, o sistema cardiovascular pode se beneficiar do tratamento com CBD, mas os locais-alvo para o CBD ainda precisam ser elucidados.

6. DIABETES / GLICEMIA

Estudos mostraram que o CBD inibiu significativamente a insulite em camundongos diabéticos não obesos (NOD). O CBD tem múltiplos efeitos desejáveis no contexto da hiperglicemia, principalmente por meio de suas propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes. Curiosamente, uma superativação crônica do sistema endocanabinóide foi identificada na obesidade e no diabetes tipo 2, sugerindo um potencial uso terapêutico do CBD no tratamento do diabetes tipo 2 também.

A segurança e eficácia do CBD e Δ(9)-tetrahidrocanabivarina (THCV, um análogo natural do THC) em pacientes sem uso de insulina com diabetes tipo 2 ( n  = 62) foram investigados em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e estudo piloto de grupo paralelo. Neste estudo, cinco braços de tratamento foram avaliados: CBD (100 mg duas vezes ao dia), THCV (5 mg duas vezes ao dia), proporção 1:1 de CBD e THCV (5 mg/5 mg, duas vezes ao dia), proporção 20:1 de CBD e THCV (100 mg/5 mg, duas vezes ao dia) ou placebo combinado por 13 semanas. O ensaio não conseguiu atingir o endpoint primário de eficácia, que era uma alteração nas concentrações de colesterol HDL em relação à linha de base. Curiosamente, o THCV diminuiu significativamente a glicose plasmática em jejum e melhorou a função das células beta pancreáticas, enquanto o CBD diminuiu a resistina e aumentou o peptídeo trópico de insulina dependente de glicose.

7. MANEJO E CONTROLE DA DOR

O CBD pode ser terapeuticamente benéfico no controle da dor crônica. Conforme apresentado anteriormente, o CBD tem baixa afinidade com o sítio de ligação ortostérico dos receptores CB 1 e CB 2 e tem atividade alostérica nos receptores CB 1 e CB 2 . O receptor CB 1 é expresso principalmente no SNC, particularmente nas regiões do mesencéfalo e da medula espinhal, ambas responsáveis pela percepção da dor. 

Os efeitos antagônicos do CBD no CB2 desempenham um papel importante na resposta anti-inflamatória de supressão da degranulação de mastócitos e propagação de neutrófilos nas proximidades dos centros de dor. Outro alvo putativo do CBD é o GPR2, que é expresso no cérebro e na medula espinhal e está envolvido na recepção da dor. O CBD também pode aliviar a dor regulando o receptor de serotonina 5-HT 1A e TRPV1.

Em outro estudo de coorte prospectivo, o impacto do CBD no uso de opioides foi investigado em 97 pacientes com diagnóstico de dor crônica e em uso estável de opioides por pelo menos 1 ano. Noventa e quatro pacientes foram capazes de tolerar géis macios ricos em CBD derivados de cânhamo, duas vezes ao dia, que continham 15,7 mg de CBD, 0,5 mg de THC, 0,3 mg de canabidivarina, 0,9 mg de ácido canabidiólico, 0,8 mg de canabicromeno e > 1% de mistura de terpeno botânico . 

A melhora foi avaliada pelo Índice de Incapacidade da Dor (PDI-4), PSQI, Intensidade e Interferência da Dor (PEG) e Questionário de Saúde do Paciente (PHQ-4). Cinquenta dos 94 pacientes que usaram o extrato de CBD foram capazes de reduzir com sucesso sua dependência de opioides para controle da dor, e 94% dos usuários de CBD relataram melhorias na qualidade de vida. Há também evidências moderadas de uma meta-análise para apoiar o uso analgésico de canabinóides no tratamento da dor crônica não oncológica definida como fibromialgia, artrite reumatóide, dor neuropática ou dor mista.

8. TRATAMENTO DO CÂNCER

Os efeitos antitumorais do CBD podem ser mediados principalmente pelos canais TRPV. Esses canais desempenham um papel importante na regulação da concentração citoplasmática de cálcio das fontes extracelulares, bem como do cálcio armazenado no retículo endoplasmático (RE). A interrupção da homeostase do cálcio celular pode levar ao aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), estresse do RE e morte celular. Para uma compreensão mais profunda do mecanismo do CBD no tratamento do câncer, indicamos outras excelentes análises sobre o assunto. 

Vários estudos relacionados ao câncer demonstraram que o CBD exibe ações pró-apoptóticas e antiproliferativas em diferentes tipos de tumores, podendo também exercer propriedades antimigratórias, anti-invasivas, antimetastáticas e talvez antiangiogênicas. 

O CBD inibiu potentemente o crescimento de diferentes tumores, incluindo câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de próstata, câncer colorretal, glioma, leucemia/linfoma e câncer endócrino. Curiosamente, o efeito anticancerígeno deste composto parece ser seletivo para células cancerígenas, pelo menos in vitro, uma vez que não afetou linhagens celulares normais.

Atualmente, não há estudos clínicos de grande eficácia na exploração do tratamento com CBD para o câncer. A evidência clínica que apoia a atividade anticancerígena do CBD vem de um estudo de análise de caso de 119 pacientes com tumores sólidos inscritos no esquema Pharmaceutical Specials; dos 119 pacientes, 28 receberam óleo CBD como único tratamento. O CBD foi administrado em uma base de 3 dias e 3 dias de folga, o que clinicamente se mostrou mais eficaz do que a administração em dose contínua. A dose média foi de 10 mg duas vezes ao dia e, em alguns casos, a dose foi aumentada até 30 mg duas vezes ao dia. 

O efeito antitumoral foi observado quando a duração do tratamento com CBD foi de pelo menos 6 meses. No caso de um paciente do sexo masculino de 5 anos com ependimoma anaplásico que falhou em todos os tratamentos padrão sem outras opções de tratamento, o CBD foi aplicado como único tratamento e o volume do tumor diminuiu cerca de 60% após 10 meses de tratamento . Outros pacientes com câncer de próstata, câncer de mama, câncer de esôfago e linfoma também observaram uma redução nas células tumorais circulantes e no tamanho do tumor.

Nessa revisão tentamos demonstrar as propriedades que estão ligadas apenas ao CBD como fonte terapêutica mas é bem importante lembrar que a cannabis possui mais de 100 compostos canabinoides e outros além destes que em conjunto geram um efeito conhecido como efeito comitiva. A sinergia desses compostos podem implementar ou até desenvolver novas propriedades e mecanismos de ação que levam à resultados diversos. O CBD age através de mais de 60 mecanismos diferentes é só 30 % destes são elucidados até o momento. Ainda existe muita estrada pra ser percorrida e muita coisa á ser descoberta.

Referência :

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/bcpt.13710

Os estudos deste estão no link acima caso queira consultar.

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