Terpeno Limoneno
Limoneno é um monoterpeno confinado à família das Rutaceae , apresentando diversas propriedades biológicas, como características antioxidantes, anti-inflamatórias, anticâncer, antinociceptivas e gastroprotetoras. Recentemente, há um interesse notável em investigar os efeitos farmacológicos do limoneno em várias doenças crônicas devido ao seu efeito mitigador no estresse oxidativo e inflamação e na regulação da morte celular apoptótica.
Existem vários estudos disponíveis demonstrando o papel neuroprotetor do limoneno em doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, esclerose múltipla, epilepsia, ansiedade e derrame. A alta abundância de limoneno na natureza, seu perfil de segurança e vários mecanismos de ação tornam este monoterpeno uma molécula favorável a ser desenvolvida como um nutracêutico para fins preventivos e como um agente alternativo ou adjuvante a medicamentos terapêuticos modernos para conter o início e a progressão de doenças neurodegenerativas.
D-Limoneno e l-Limoneno são formas isoméricas do monoterpeno limoneno, diferindo em suas estruturas moleculares. Embora ambos compartilhem aromas cítricos, eles exibem aromas distintos.
O D-Limoneno normalmente oferece uma fragrância mais doce, parecida com laranja, enquanto o l-Limoneno tende a ter um aroma de limão mais concentrado. As cepas de cannabis podem conter proporções variadas desses isômeros, influenciando o perfil aromático geral.
Química do Terpeno Limoneno
Entre os terpenos, o limoneno é um monoterpeno monocíclico encontrado abundantemente em óleos de cascas de frutas cítricas. A estrutura do limoneno tem um centro quiral e é um composto opticamente ativo com dois enantiômeros existentes, ( R )- e ( S )-limoneno. Devido à presença de duas ligações duplas e um anel de seis membros na estrutura, ele é encontrado como isômeros D (ou R)- e L (ou S) ou como uma mistura.
Na estereoquímica, os enantiômeros (+), também chamados dextrógiros, abreviados como D, giram a luz polarizada no plano no sentido horário e os enantiômeros (-), também chamados de levógiros, abreviados como L, giram no sentido anti-horário. O isômero D também é conhecido como configuração (R) e o isômero L é frequentemente conhecido como configuração ( S) . No entanto, D e L denotam configuração relativa, enquanto R e S denotam configuração absoluta.
O D-limoneno é considerado o principal composto abundante nas cascas de frutas cítricas e o mais ativo, onde a maioria das atividades biológicas são atribuídas a ele. O isômero R possui o cheiro característico de laranja, enquanto o isômero S é caracterizado por um sabor de limão e limoneno racêmico, conhecido como dipenteno.
O enantiômero S também é conhecido como L-limoneno ou (-)-limoneno com o número CAS 5989-54-8 e número EINECS 227-815-6. O limoneno ocorre naturalmente como o enantiômero R ou D-limoneno ou (+)-limoneno, com o número CAS 5989-27-5 e número EINECS 227-813-5. O D-limoneno é um composto muito estável e, após tratamento térmico, pode ser racemizado para dipenteno.
Os óleos essenciais (OE) de laranjas consistem principalmente de ( R )-limoneno (95%), enquanto a casca de limão consiste principalmente de ( S )-limoneno. Além disso, o D-limoneno é uma matéria-prima valiosa para a produção de uma variedade de compostos, bem como para a síntese de polímeros, pois pode sofrer isomerização, epoxidação, adição e hidrogenação.
É frequentemente empregado como substrato para a geração de numerosos derivados funcionais oxi após transformação microbiana ou síntese química. É um material inicial muito barato e um subproduto amplamente disponível e acessível para produzir muitos outros compostos de sabor.
O terpeno limoneno pode ser extraído de mais de 300 OEs, principalmente de Citrus spp. onde pode atingir até 98% do teor de óleo de Citrus spp.. O gênero Citrus ( Rutaceae ) é a família dos cítricos que inclui as frutas mais plantadas ricas em limoneno, como laranja, limão e tangerina. Os OEs de cítricos Rutaceae contêm quantidades variáveis de limoneno, como laranja amarga ( Citrus aurantium ) (67,90–90,95%), limão ( Citrus limon ) (37,63–69,71%), laranja maltaise ( Citrus sinensis ) (81,52–86,43%) e tangerina ( Citrus reticulate ) (51,81–69,00%).
Efeitos Neuroprotetores do Terpeno Limoneno
1 . Doença de Alzheimer
O papel neuroprotetor dos subprodutos de Citrus sinensis (laranja) foi avaliado por ensaios biológicos in vitro testando papéis anti-inflamatórios e antioxidantes. Mostrou que o potencial antioxidante de monoterpenos como o limoneno está fortemente correlacionado com sua neuroproteção.
Zhou et al. examinaram como o limoneno afeta os neurotransmissores monoamina tanto no estriado quanto no hipocampo, ambos com papel essencial no processamento da memória.
Aloysia citrodora , que compõe até 20,1% de limoneno, exibiu neuroproteção contra neurotoxicidade desencadeada por β-amiloide. A atividade inibitória de AChE por ensaio de microplaca revelou que o óleo de pimenta-do-reino possui uma potente atividade anti-AChE, bem como atividade inibitória de agregação de β-amiloide.
Ao mesmo tempo, o terpeno limoneno possuía uma forte atividade inibitória (valor de IC 50 de 3,77 μg/mL), com base na qual se acredita que o limoneno como um composto ativo seja responsável pela atividade do óleo de pimenta-do-reino neste ensaio.
2 . Esclerose Múltipla
Em um estudo in vitro, foi descoberto que o limoneno tem uma capacidade eficiente de aumentar a proporção IL-10/IL-2 e, correspondentemente, aumentar as quantidades de IL-10, que é um fator inibitório da síntese de citocinas que tem um papel como um elemento anti-inflamatório que inibe a produção de citocinas Th1 pró-inflamatórias (IL-2).
Em relação a isso, outro estudo avaliou o potencial anti-inflamatório e antinociceptivo do epóxido de D-limoneno. O potencial anti-inflamatório foi avaliado usando agentes para induzir edema de pata e o efeito antinociceptivo foi avaliado por um teste de contorção. Os animais que receberam epóxido de D-limoneno tiveram edema de pata reduzido e contorções abdominais reduzidas induzidas por ácido acético e tempo de lambida da pata.
O epóxido de D-limoneno preveniu a liberação de mediadores inflamatórios, inibiu a permeabilidade vascular, reduziu a migração de neutrófilos e apresentou efeitos analgésicos sistêmicos e periféricos dependentes do sistema opioide.
Essas observações apoiam cumulativamente o potencial anti-inflamatório e analgésico do limoneno e são correspondentemente sugestivas de usos terapêuticos contra inflamação e dor associadas à EM.
3. Enxaqueca
4. Epilepsia
A atividade anticonvulsivante dos OEs de Citrus aurantium foi avaliada em convulsões induzidas por PTZ e MES em camundongos. O óleo essencial de C. aurantium preveniu convulsões clônicas induzidas por PTZ em 92,1% e 100% contra morte resultante de choques elétricos. O mesmo estudo relatou que o efeito protetor de C. aurantium foi abolido após a administração de flumazenil, um antagonista competitivo do receptor de benzodiazepínicos GABA A , revelando o fato do envolvimento da transmissão do ácido γ-aminobutírico (GABA) no efeito terapêutico de C. aurantium.
O extrato de C. aurantium reduziu o início e a duração das convulsões e protegeu contra a mortalidade resultante de convulsões. Em um modelo de convulsões em peixe-zebra, o extrato de C. aurantium aumentou a latência das convulsões em 119% em comparação aos controles. Gabazina; um antagonista do receptor GABA A , foi usado para decidir se a melhora na latência das convulsões causada pelo extrato de C. aurantium era dependente de uma interação com o receptor GABA A.
A administração intraperitoneal de terpeno limoneno aumentou a latência nas convulsões, bem como a taxa de sobrevivência em animais com convulsões induzidas. No entanto, foi descoberto que a administração oral de limoneno tem o mesmo efeito, apenas após a duplicação da dose. A administração concomitante de limoneno com diazepam (DZP) mostrou uma notável potencialização do seu efeito, sugerindo um mecanismo de ação semelhante. Como o limoneno é um constituinte dos óleos essenciais de Lippia alpa, pode-se dizer que Lippia alpa possui uma atividade antiepiléptica.
5. Ansiedade
A neurotransmissão GABA é considerada o modulador fundamental da patologia da epilepsia, considerando a via GABAérgica como a principal via inibitória no cérebro. Os benzodiazepínicos são a classe de medicamentos de escolha para atenuar a ansiedade, ativando o receptor GABA A e mediando um estado inibitório.
O efeito dos EOs de Citrus aurantium L. foi examinado na ansiedade e sua correlação com a via GABAérgica. Um estudo anterior afirmou que o limoneno pode interagir com o receptor GABA A , produzindo um efeito ansiolítico ao aumentar a concentração de GABA no cérebro. Isso, por sua vez, explica o efeito ansiolítico de C. aurantium devido ao seu constituinte limoneno.
Outro estudo avaliou de forma abrangente a capacidade de preparações obtidas de C. aurantium de induzir efeitos ansiolíticos e melhorar os efeitos hipnóticos em um modelo experimental de camundongos medindo o tempo de sono induzido por pentobarbital sódico. Os EOs extraídos aumentaram o tempo de sono induzido por barbitúricos, melhorando o efeito hipnótico do pentobarbital, indicando um efeito ansiolítico.
Fragrâncias cítricas têm sido usadas por aromaterapeutas para tratar sintomas de ansiedade. A inalação de EOs de Bergamota atenuou a atividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) ao diminuir os níveis de corticosterona secretados após o estresse. Para elucidar o possível mecanismo por trás desse efeito ansiolítico, um estudo anterior concluiu que os EOs de Bergamota resultaram em um aumento significativo na expressão de GABA no hipocampo de ratos.
Ao mesmo tempo, o bloqueio da via GABAérgica por um antagonista do receptor GABA A mostrou, por sua vez, um aumento na liberação do fator de liberação de corticotropina (CRF), refletindo o envolvimento do GABA na regulação da atividade do HPA, dependendo do fato morfológico de que os neurônios GABA terminam nos neurônios CRF. Em outras palavras, pode-se dizer que os óleos de bergamota exercem seu efeito ansiolítico pelo eixo HPA suprimido por GABA.
Em relação ao papel do limoneno como parte dos EOs de Bergamota , Zhou et al. demonstraram a capacidade do terpeno limoneno de aumentar os níveis de GABA no cérebro de ratos, o que constitui uma evidência de suporte para o mecanismo dependente de GABA. Os óleos essenciais de bergamota (BEOs) também foram examinados quanto aos seus efeitos ansiolíticos usando uma tarefa de campo aberto (OFT), EPM e uma tarefa de natação forçada (FST) em ratos. Os resultados indicaram que os BEOs têm efeitos ansiolíticos observados por tarefas comportamentais animais.
Os OEs são excessivamente usados na aromaterapia em transtornos leves de humor e para atenuar sintomas de ansiedade desencadeados pelo estresse. Estudos investigaram o efeito do odor dos OEs na ansiedade resultante de procedimentos médicos. Um estudo prospectivo indicou que a exposição ao odor ambiente de laranja ou Citrus sinensis tem um efeito relaxante, refletido em um humor mais eufórico e um maior nível de tranquilidade em pacientes aguardando tratamento odontológico.
Uma segunda descoberta apoiou o estudo anterior de que os odores são capazes de melhorar os estados emocionais, onde os pacientes que inalaram odores de laranja e lavanda mostraram menor ansiedade e melhor humor. Isso indica que o uso de odores é vantajoso na redução da ansiedade em pacientes submetidos a procedimentos odontológicos.
Outro estudo avaliou o possível efeito ansiolítico do aroma de laranja doce ( Citrus sinensis ) em participantes saudáveis que foram submetidos a uma situação ansiogênica. Os indivíduos que inalaram o aroma de teste não apresentaram perturbação significativa no estado de ansiedade, tensão subjetiva e níveis de tranquilidade durante a situação ansiogênica, indicando uma atividade ansiolítica dos OEs de laranja doce.
Isso apoia o uso tradicional de EOs contendo terpeno limoneno na alteração de estados emocionais. Também demonstra que EOs usados como odores ambientais podem ser úteis para reduzir a ansiedade e melhorar o humor. Um esquema representado na Figura abaixo resume os mecanismos farmacológicos do limoneno que mediam seus efeitos ansiolíticos. Os estudos disponíveis in vitro e in vivo que demonstram os mecanismos farmacológicos e as ações do limoneno na ansiedade são apresentados na figura abaixo
6 . Acidente Vascular Cerebral (AVC)
A eficácia do D-limoneno na proteção contra lesão cerebral associada à isquemia foi avaliada em ratos hipertensos espontâneos propensos a acidente vascular cerebral. O D-limoneno foi capaz de diminuir a pressão arterial sistólica de ratos após o acidente vascular cerebral. O desencadeamento do acidente vascular cerebral resultou em aumento do tempo de latência de escape, diminuição do tempo gasto no quadrante alvo no teste de sondagem, redução da capacidade de reconhecimento entre objetos familiares e objetos novos e melhora da negligência sensorial no rato. No entanto, esses sintomas foram abolidos pelo D-limoneno.
O D-limoneno também preveniu o aumento do tamanho do infarto cerebral em ratos após o AVC. O D-limoneno reduziu significativamente a expressão de mRNA de IL-1β, proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1) e COX-2 em ratos após o AVC. O mRNA do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) no cérebro de ratos foi regulado positivamente pelo D-limoneno.
O D-limoneno também aumentou a atividade da SOD e da catalase, aumentou o conteúdo de GSH e reduziu o nível de MDA, bem como a coloração de di-hidroetídio em ratos após o AVC. Acredita-se que o bloqueio da inflamação cerebral e da remodelação vascular, além do potencial antioxidante do D-limoneno, seja responsável por seus efeitos protetores contra danos isquêmicos em ratos.
No geral, plantas ricas em terpeno limoneno podem ser possíveis agentes terapêuticos para tratar danos cerebrais e vasculares associados a derrame. A Figura abaixodescreve as ações farmacológicas do limoneno em doenças cerebrovasculares, incluindo derrame.
7 . Depressão
Eles descobriram que o conteúdo de limoneno no cérebro de camundongos tratados era maior do que outros compostos. Eles também sugeriram que o limoneno é responsável pelos efeitos antidepressivos do OEO porque ele atrasou o metabolismo nos cérebros dos camundongos.
8 . Insônia
Também estendeu a duração do tempo de sono e aumentou o conteúdo de 5-HT e GABA em cérebros de camundongos. Lopes et al. examinaram os efeitos sedativos dos EOs de folhas de Citrus limon e notaram o mesmo efeito presente no teste de tempo de sono induzido por pentobarbital. Citrus limon também prolongou o período de sono dos animais.
Terpeno Limoneno
Estudos experimentais disponíveis com evidências in vivo, in vitro e epidemiológicas demonstram que o limoneno tem o potencial de melhorar a neurodegeneração relacionada à idade manifestada em várias doenças, incluindo DA, EM, derrame e outras. Os estudos disponíveis sugerem que o limoneno e plantas ou produtos vegetais que contêm limoneno podem ser usados para tentar racionalizar seus usos tradicionais ou para descobrir terapias alternativas aos medicamentos atuais e para reduzir os efeitos adversos que ocorrem com o uso dos medicamentos atuais.
Com base nisso, é razoável que o consumo de uma dieta rica em terpeno limoneno como um agente nutricional possa contribuir para limitar a neurodegeneração e auxiliar na preservação da função cognitiva e manter a integridade neuronal.
No Instituto de Medicina Orgânica temos profissionais capacitados que compreendem as aplicações clínicas dos terpenos em associação com os canabinoides para obter uma melhor resposta e eficácia.
Referências Bibliográficas :
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