Isquemia cerebral : cannabis e terpenos no tratamento
Os tratamentos atuais para isquêmia cerebral ou acidente vascular encefálico, que respondem por 6,5 milhões de mortes globais anualmente, continuam insuficientes para o tratamento de incapacidades e mortalidade. Uma característica marcante do Acidente Vascular Cerebral é a resposta inflamatória após o infarto, que leva a danos significativos após o infarto.

Pacientes que sobrevivem ao episódio inicial experimentam um aumento de 40% na morte, dependência ou institucionalização nos três meses seguintes. A causa mais comum de acidente vascular cerebral é um episódio isquêmico causado por um trombo ou embolia. Os tratamentos atuais envolvem agentes trombolíticos, como o ativador do plasminogênio tecidual (tPA), que fornece uma melhoria de 30% nos desfechos de incapacidade quando administrado dentro de 3-4,5 h após um episódio de isquemia. É importante ressaltar que outra característica marcante do AVC é a ativação da resposta inflamatória após o infarto, que leva a danos significativos adicionais.
Isquemia Cerebral
A isquemia cerebral (IR) ou AVC inicia uma infinidade de vias de sinalização inflamatória, liberação de glutamato citotóxico e estresse oxidativo, todos contribuindo para o aumento da permeabilidade da BHE. Esta perda de integridade acaba por causar infiltração imunológica descontrolada no SNC que perpetua a lesão neuronal e dificulta a recuperação pós-AVC. Embora a administração de ativador do plasminogênio tecidual (tPA) e trombectomia mecânica sejam terapias licenciadas eficazes para dissolver ou remover o coágulo culpável, no momento não existem terapias aprovadas disponíveis que atenuem a lesão pós-AVC.
Os receptores canabinoides CB1 e CB2 estão atualmente sob investigação para uma série de doenças neuroinflamatórias. O receptor CB1 está localizado em todo o sistema nervoso, e a ativação do receptor CB1 está associada a efeitos psicoativos que têm historicamente limitado a aplicação clínica deste alvo canabinoide. Em contraste, o receptor CB2 está localizado predominantemente em tecido não neuronal, incluindo células imunomoduladoras como microglia, astrócitos e células endoteliais.
A ativação dos receptores CB2 produz papel imunomodulador positivo em um amplo espectro de modelos de roedores, incluindo esclerose múltipla, lesão da medula espinhal e artrite reumatóide. Trabalhos anteriores também mostraram que os agonistas seletivos do receptor CB2 reduzem o tamanho do infarto, melhoram os resultados cognitivos e motores e atenuam a neuroinflamação em modelos de camundongo de oclusão transitória da artéria cerebral média (MCAO) e fotoinjúria isquêmica permanente.


Pesquisas sobre isquemia cerebral
Dois mais recentes estudos publicados, demonstraram benefícios com o uso dos canabinoides e dos terpenos na terapêutica do acidente vascular cerebral. Um deles evidenciou as propriedades de dois fitocanabinoides menores na melhora da resposta inflamatória que decorre após o AVC. O segundo estudo analisou as propriedades o beta-cariofileno nesse mesmo papel e foi surpreendente os resultados. Para melhor entendimento no final do texto tem um link para os dois trabalhos publicados, para quem tiver interesse em se aprofundar no assunto.
O canabidiol (CBD), um dos produtos químicos encontrados na Cannabis sativa , apresentou uma gama de qualidades neuroprotetoras, prevenindo a perda neuronal, atenuando a reatividade dos astrócitos e amortecendo a resposta neuroinflamatória. O CBD ativa os receptores canabinóides centrais, CB 1 ou CB 2 , e também ativa uma infinidade de outros alvos, incluindo os receptores PPAR-γ, TRPV1 e 5-HT 1A . Os efeitos protetores do CBD em modelos de AVC foram bem documentados, especificamente o CBD demonstrou reduzir o volume do infarto, reduzir a toxicidade do glutamato, atenuar a disfunção mitocondrial e a ativação glial.
A pesquisa publicada na Cannabis and Cannabinoids Research, demonstrou a ação neuroprotetora de outros fitocanabinoides. Canabigerol (CBG) e canabidivarina (CBDV) são canabinóides neutros presentes na cannabis e estudos descobriram que esses compostos compartilham características farmacológicas semelhantes ao CBD. Eles apresentam propriedades antioxidantes e antiinflamatórias, além de interagir com uma variedade de proteínas-alvo, incluindo TRPV1, PPAR-γ, 5-HT 1A e CB 2 .
Recentemente, um grupo de pesquisas conduziu uma revisão sistemática com foco nas propriedades neuroprotetoras de fitocanabinóides menores e descobriram que CBG e CBDV mostram eficácia em modelos de doença de Huntington, Alzheimer e epilepsia, com CBG mediando seus efeitos protetores por meio da ativação de PPAR-γ, o mesmo mecanismo pelo qual mostramos que CBD protege a integridade de BBB . No entanto, apesar de esses compostos terem efeitos neuroprotetores em outros modelos, nenhum estudo foi realizado para testar se o CBG ou o CBDV são protetores na lesão de AVC.
O beta-cariofileno (BCP) é um sesquiterpeno encontrado na Cannabis sativa e em várias outras espécies de plantas, como pimenta-do-reino, cravo, alecrim e lúpulo. As propriedades farmacológicas do BCP foram estudadas por décadas e incluem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios, antimicrobianos, cardioprotetores e neuroprotetores. Gertsch et al. em 2008 relataram atividade agonista do receptor CB2 seletivo do BCP em concentrações nanomolares. De fato, vários dos efeitos antiinflamatórios e neuroprotetores do BCP em modelos animais mostraram ser revertidos pela administração de antagonistas do receptor CB2 seletivos, sugerindo que este mecanismo é pelo menos em parte responsável pelos efeitos imunomoduladores do BCP.
Usando um modelo de camundongo , pesquisadores demonstraram que a administração de BCP reduziu o tamanho do infarto e a ativação da microglia e diminuiu a expressão do receptor toll-like 4 (TLR4), interleucina-1β (IL-1β) e fator de necrose tumoral-α ( Níveis de TNF-α).

A pesquisa publicada na International Journal Molecular of Science, estudou as propriedades do beta-cariofileno e comprovou as suas propriedades agonistas nos receptores CB2 e sua atuação na neuroproteção e redução da citotoxicidade neuronal.
No momento, eles estão acompanhando uma nova pesquisa analisando uma ampla gama de alterações de expressão gênica relacionadas à inflamação em camundongos tratados com BCP e CBD único versus combinado após isquemia permanente, o que pode fornecer informações sobre alterações fenotípicas microgliais mais sutis após acidente vascular cerebral e tratamento com canabinoide que foram não capturado no presente estudo.
Também será crítico avaliar essas mudanças em diferentes pontos de tempo após a isquemia, uma vez que a função microglial pode mudar imediatamente versus dias ou semanas após o infarto. Por último, será importante determinar a eficácia de diferentes regimes de tratamento, por exemplo, a dosagem de animais em momentos posteriores pós-infarto versus o regime de dosagem peri-lesão usado no estudo atual.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS: