QUEM É E AONDE SE ENCONTRA ESSE FITOCANABINOIDE CONHECIDO COMO CANABIGEROL

Descoberto pelo Dr. Raphael Mechoulam em seu laboratório israelense na década de 60, foi possível caracterizá-lo e com o passar do tempo, compreender cada vez mais sobre o seu mecanismo de ação.

Na planta da cannabis cultivada, tem como importância participar da síntese de canabinóides, que começa com as moléculas precursoras de ácido olivetólico e geranil-pirofosfato, que se combinam para formar o ácido canabigerólico (CBGA) . O CBGA serve como precursor da maioria dos outros canabinóides e é convertido em ácido 9-tetrahidrocanabinólico (D9-THCA), ácido canabidiólico (CBDA) e ácido canabicromênico.

Como o CBGA serve como molécula precursora para os outros canabinoides, normalmente é encontrado em quantidades muito baixas em Cannabis, no entanto, cepas com atividade reduzida das três principais enzimas de síntese podem acumular níveis mais altos de CBGA. Todos os canabinoides produzidos enzimaticamente
(incluindo o CBG) são produzidos na sua forma ácida e são então descarboxilados pelo calor para criar a forma “ativa”.

 

A literatura recente sobre o CBG revelou que a sua farmacologia aborda alvos terapêuticos distintos dos do D9-THC e CBD. Aqui será resumido as investigações anteriores sobre aplicações terapêuticas e trazer novas áreas de interesse para o uso médico do CBG. Estudos in vitro e in vivo sugerem um futuro potencial para o CBG atender às necessidades não atendidas na terapia médica, incluindo suas ações em famílias adrenérgicasserotoninérgicas, de receptores ativados por proliferadores de peroxissoma (PPAR) e receptores canabinoides.

PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS DO CANABIGEROL

 

Apartir dos dados de ligação ao receptor publicados recentemente, o CBG é mais parecido com D9-THC nos receptores CB1/CB2 do que o CBD, mas com uma afinidade menor (por um fator entre 5 vezes e 27 vezes). No entanto, um estudo de 2012 de CBG em cultura decélulas humanas demonstrou afinidades de ligação insignificantes para CBG em receptores CB1 e CB2.

Mais pesquisas são necessárias para entender melhor os efeitos do CBG in vivo na função e atividade dos receptores canabinóides. Além disso, o CBD e o CBG são muito comparáveis em seis canais catiônicos potenciais de receptores transitórios (TRPA1, TRPV1, TRPV2, TRPV3, TRPV4 e TRPM8) com diferenças relativamente pequenas na afinidade (geralmente menos de 5 vezes as diferenças). Diferenças ou lacunas importantes em nosso conhecimento, no entanto, existem para três jogadores-chave.

Primeiro, para o GPR55 (o potencial receptor CB3 não homólogo), não há informações sobre a ligação do CBG. Em segundo lugar, o CBG parece ser um agonista muito potente (afinidade nanomolar a subnanomolar) no alfa-2 adrenoceptor.

Fisiologicamente, isso é tão potencialmente importante que será objeto de discussão abaixo.

Finalmente, o 5-HT1A receptor, no qual o CBD é relatado como um antagonista, enquanto o CBG é um agonista indireto (com uma afinidade não relatada).

As tabelas abaixo resumem essas atividades em receptores.

 

DIFERENÇAS ENTRE O CBD, THC E O CBG

O canabigerol (CBG) possui certa atividade semelhante com THC, CBD e CBDA, porém com algumas diferenças que vamos detalhar abaixo :.

Enquanto o CBD estimula o receptor de serotonina 5-HT1A, seu provável mecanismo de redução da ansiedade e melhora da resposta ao estresse, o CBG parece ter o efeito oposto nesses receptores. Isso significa que, embora todos os três compostos possam diminuir a ansiedade, algumas pessoas provavelmente responderão melhor ao CBD e outras ao CBG, dependendo da neuroquímica única de cada um.

O CBG inibe a atividade do sistema nervoso simpático (luta ou fuga) estimulando diretamente o adrenoceptor ɑ-2 no sistema nervoso central, um mecanismo de ação comum a medicamentos que tratam ansiedade, ADD/ADHD e hipertensão.

O CBG também inibe a captação do neurotransmissor GABA, outro mecanismo importante envolvido na regulação da ansiedade, sono e sinalização da dor.

O CBG demonstrou propriedades antibacterianas mais potentes do que outros canabinoides em modelos pré-clínicos. À medida que a pesquisa cresce, aprenderemos mais sobre o potencial terapêutico do CBG em condições infecciosas.

O CBG tem potencial para melhorar o metabolismo e reduzir a inflamação porque, assim como o CBD e o THC, estimula o receptor nuclear PPAR 𝛾 , um alvo que controla a expressão de genes que controlam o metabolismo e a inflamação. Embora vários canabinoides sejam ativos no receptor nuclear  PPAR 𝛾 , o CBG é mais potente que o THC ou o CBD.

O CBD e o CBG são muito comparáveis em sua atividade em seis canais iônicos (TRPA1, TRPV1, TRPV2. TRPV3, TRPV4 e TRPM8), que provavelmente respondem por algumas de suas semelhanças no tratamento da dor, inflamação e outras condições. 

Esses canais iônicos são responsáveis por algumas sensações com as quais muitas pessoas estão familiarizadas – por exemplo, o TRPV1 é o alvo da capsaicina, o constituinte ativo da pimenta malagueta, e o TRPM8 é o alvo do mentol. Além de criar uma sensação única, tanto a capsaicina quanto o mentol demonstraram reduzir a dor e a inflamação e são comumente usados para esses fins. É provável que esses canais iônicos também sejam responsáveis por parte da atividade terapêutica do CBD e do CBG.

POTENCIAIS TERAPÊUTICOS PARA O CANABIGEROL CBG

  • Neuroproteção e neuromodulação :

Vários estudos mostraram que o CBG têm potencial neuroprotetor in vitro e em modelos animais para reduzir a gravidade de doenças neurológicas, como doença de Huntington (HD), esclerose lateral amiotrófica, doença de Parkinson e esclerose múltipla; isso parece ser amplamente mediado pelo PPARg, retém a atividade neuroprotetora por meio de PPAR dose-dependentegativação, mas o faz sem a citotoxicidade e as propriedades tiofílicas do VCE-003 ( quinolona sintética ).

Em células semelhantes a neurônios motores NSC-34, os autores Gugliandolo et al. (2020) comparou as alterações transcriptômicas do CBD e do CBG. Os dois compostos alteraram de forma semelhante a transcrição nas vias de dopamina, GABA e glutamato. Isso ocorreu, geralmente, com expressão reduzida de genes de liberação de glutamato, expressão aumentada de genes de liberação de GABA e receptor de dopamina D4 regulado positivamente.

  • Doença Gatrointestinal :

O canabigerol tem sido explorado como terapêutico para doenças gastrointestinais, como câncer colorretal e colite, usando modelos de camundongos. No modelo de colite com ácido dinitrobenzeno sulfúrico, o tratamento com CBG aumentou a taxa de recuperação do tecido no cólon, conforme medido pela estrutura histológica, a proporção de peso e comprimento do cólon, permeabilidade colônica e inflamação reduzida.

Os autores também descobriram que o CBG também foi eficaz como tratamento para prevenir danos associados à colite. Em um estudo de acompanhamento, descobriu-se que o canabigerol reduziu a formação de tumores no modelo azoximetano de câncer colorretal e reduziu o crescimento tumoral do xenoenxerto.

Embora os autores concluam que essa redução foi mediada pelo TRPM8, estes estudos foram realizados em cultura celular e não no modelo murino. Em 2020, Pagano usou um modelo de camundongo de colite induzida por ácido dinitrobenzeno sulfúrico para estudar os efeitos do CBG na atividade inflamatória. O CBG administrado por via oral reduziu a inflamação colônica medida pela redução significativa da atividade da mieloperoxidase (MPO), níveis de IL-1b e concentração sérica de isotiocianato de fluoresceína (FITC)-dextrano.

  • Síndrome Metabólica :

Estudos recentes sobre o CBG prometem seu uso como parte de uma farmacoterapia multifatorial para a síndrome metabólica e seus componentes. A hipertensão, um componente da síndrome metabólica, pode ser modestamente reduzida com 2 agonistas, que reduz os níveis sinápticos de norepinefrina para reduzir a vasoconstrição e melhorar a pressão arterial. Atualmente, o CBG é o único canabinóide conhecido que é um agonista no receptor adrenérgico. Além disso, como mencionado anteriormente, o CBG e seus derivados atuam no PPARg receptores em seu papel na neuroinflamação.

Esse efeito foi aprimorado quando combinado com o CBD e teve um efeito semelhante ao de um medicamento comumente prescrito para a síndrome metabólica, a rosiglitazona. A rosiglitazona é conhecida por atuar como um agonista no PPARg receptores e para aumentar a expressão dos canais de glicose do transportador de glicose tipo 4 (GLUT4); ambos os efeitos aumentam a sensibilidade à insulina. O CBG e as combinações de CBG/CBD forneceram efeitos in vivo semelhantes aos da rosiglitazona e efeitos aditivos para melhorar a adipogênese. A adipogênese renovada e a sensibilização à insulina melhoram os sintomas e a patologia da síndrome metabólica; portanto, o CBG poderia ser explorado como um potencial terapêutico para esta doença devastadora.

  • Agente Antibacteriano :

Foi relatado que vários canabinóides têm atividade antibacteriana; no entanto, descobriu-se que o CBG está entre os canabinoides mais potentes testados contra cepas resistentes a antibióticos de Staphylococcus aureus. Em comparação com os antibióticos convencionais, o CBG teve uma concentração inibitória mínima menor que a norfloxacina em cinco das seis cepas testadas e foi mais potente que eritromicina, tetraciclina e oxacilina em pelo menos uma cepa resistente.

Usando um sistêmico S. aureus modelo de infecção em camundongos, mostraram que o CBG foi tão eficaz na redução de unidades formadoras de colônias quanto a vancomicina. Este estudo também descobriu que o CBG foi eficaz contra bactérias Gram negativas apenas quando a membrana externa foi permeabilizada pela primeira vez, sugerindo que a membrana externa de bactérias Gram negativas apresenta um problema de permeabilidade para canabinoides.

 

EXPECTATIVAS FUTURAS E PROMISSORAS SENDO ESTUDADAS

Em primeiro lugar, existe potencial para o CBG como um ator importante no tratamento de doenças metabólicas, conforme descrito por sua ação na família de receptores PPAR para melhorar a sensibilidade à insulina e a adipogênese. Um efeito suplementar são suas propriedades anti-hipertensivas emuma-2 receptores.

Pacientes com diabetes frequentemente apresentam hipertensão, hiperlipidemia e resistência à insulina decorrente da desregulação da glicose disfunção endotelial vascular. O CBG pode melhorar esse perfil como adjuvante do tratamento de base, a metformina, ou potencialmente servir como seu próprio regime.

Em segundo lugar, vários estudos descreveram os efeitos neuroprotetores do CBG por meio da ação na família de receptores PPAR. Outras fontes relataram redução no declínio cognitivo relacionado à idade em pacientes com doença neurodegenerativa com a adição de alfa-2 agonistas aos seus regimes de tratamento. Embora o efeito do CBG na cognição ainda não tenha sido estudado, ele pode desempenhar um papel na melhoria da qualidade de vida dessas populações vulneráveis, pois os poucos medicamentos atualmente disponíveis para doenças neurodegenerativas também trazem efeitos colaterais desconfortáveis e
incapacitantes.

Em terceiro lugar, semelhante a outros derivados fitocanabinóides, o CBG pode desempenhar um papel importante para melhorar os coquetéis de drogas de pacientes que lutam com distúrbios da função
executiva, como esquizofrenia e TDAH.

Mas anida falta muito a ser estudado e a prescrição destes produtos deve ser de responsabilidade médica do prescritor. Os ensaios clínicos ainda são escassos e altas doses destes ainda não foram completamente elucidados quanto á sua segurança, apesar de todos os indicadores apontarem para um produto seguro á curto e longo prazo.

Referências bibliográficas :

  1. Potential Clinical Uses of CBG Rahul Nachnani, Wesley M. Raup-Konsavage and Kent E. Vrana Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics February 1, 2021, 376 (2) 204-212; DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.120.000340
  2. https://healer.com/blog/guide-to-cbg-benefits/
  3. Russo EB (2016) Além da cannabis: plantas e o sistema endocanabinoide. Tendências ciência farmacêutica37:594–605.
  4. Russo EB, Burnett A, Hall B e Parker KK (2005) Propriedades agonísticas de cannabidiol nos receptores 5-HT1a.Neurochem Res30:1037–1043

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