Detalharemos os fitocanabinoides Tetra-hidrocanabinol , Canabidiol, Ácido canabidiólico, Ácido tetra-hidrocanabinólico, Canabicromeno, Canabigerol, Tetrahidrocanabivarina e Canabinol.
THC, CBD, CBDA, THCA, CBC, CBG, e CBN
Falando sobre dor crônica, sistema endocanabinoide e como os fitocanabinoides podem alterar essa realidade
Em artigos anteriores abordamos o mecanismo de transmissão e percepção da dor e suas vias neuronais que conduzem esses estímulos. Abordamos também os locais de atuação dos endocanabinoides e dos receptores e como eles controlam a transdução, transmissão e percepção da dor.
Diante da localização desses receptores e do endocanabinoidoma ( clique aqui para saber mais sobre esse termo ) é possível direcionar os fitocanabinoides para atuarem em conjunto com outros metabólitos da planta como os terpenos e flavonoides para o controle e manejo da dor.
Iremos detalhar mais abaixo alguns dos principais fitocanabinoides que diante de estudos em diferentes fases de pesquisa, demonstraram algum tipo de ação que possa auxiliar no tratamento da dor. A maioria dos produtos derivados da cannabis possuem em sua composição mais de um ou dois componentes fitocanabinoides, por vezes terão centenas deles, mas para que fique didático, iremos detalhar isoladamente a atuação de cada um deles.
Futuramente teremos diversos produtos isolados , de amplo espectro e de espectro total e todos terão utilidades na prática médica e na suas atuações na área de saúde.
Dentre os principais canabinoides que iremos abordar, a lista abaixo :
Porém vamos dividir esse artigo em duas partes para não ficar muito extenso a leitura por que a ação deles é ampla e abrangente sendo necessário uma descrição um pouco mais detalhada.
Delta 9 Tetrahidrocanabinol ( D9THC )
Começaremos pela ação desse famoso canabinoide derivado da planta da cannabis, com ação psicoativa e capacidade de agonizar parcialmente os receptores CB 1 e 2 no corpo humano. Porém sua ação vai muito além disso, já é de conhecimento da ciência moderna diversos outros mecanismos de ação de fitocanabinoide complexo e promíscuo, quando se trata de relação com receptores.
A ação do THC no controle e manejo da dor começa já na periferia, aonde a lesão ou o impulso doloroso incia sua viagem ao cérebro para que tenhamos a percepção da dor. Nos tecidos periféricos o THC inibe a produção da prostaglandina E ( PGe ) responsável pela migração dos macrófagos e de parte do processo inflamatório.
Também afeta os níveis das enzimas Cox 1 e Cox 2 as ciclo oxigenases que estão no ciclo do ácido araquidônico também envolvidas no processo inflamatório e uma publicação recente demonstrou que os representantes ácidos dos canabinoides em especial o ácido canabidiólico ( CBDA ) possui ação COX-2 seletiva com eficácia comparada aos medicamentos convencionais atuais.
O THC através dos receptores CB1 que se encontra em regiões periféricas e do SNC, locais onde a sinalização da dor é intrinsecamente controlada, incluindo os terminais periféricos e centrais dos neurônios aferentes primários, o gânglio da raiz dorsal (DRG), o corno dorsal da medula espinhal, a substância cinzenta periaquedutal matéria, o tálamo posterolateral ventral e as regiões corticais associadas ao processamento central da dor, incluindo o córtex cingulado anterior, amígdala e córtex pré-frontal como já falamos por aqui sendo a atuação como agonista parcial, modular terminações sinápticas glutamaérgicas e gabaérigcas.
O receptores CB2 é responsável pela inibição da liberação de citocinas/quimiocinas e migração de neutrófilos e macrófagos e contribue para retardar processos inflamatórios crônicos e modular a dor crônica. Ambos os receptores CB2 e CB1 nos mastócitos participam do mecanismo de ação anti-inflamatório do D9THC.
O THC reduz as respostas de NMDA ( receptor N Metil D Aspartato ) em 30-40%. Hiperalgesia secundária e terciária mediada por NMDA e pelo peptídeo relacionado ao gene da calcitonina ( futuramente serão alvos da terapia com canabinoides em distúrbios como enxaqueca, fibromialgia e síndrome do intestino irritável em que estes mecanismos parecem operar patofisiologicamente para hiperalgesia visceral ).
Age também de várias maneiras no sistema serotoninérgico tanto no aumento da produção no tecido cerebral quanto na redução da captação da serotonina, aumentando sua disponibilidade e sua ação no SNC.
Embora os endocanabinóides não se liguem aos receptores opióides, o sistema endocanabinoide pode, no entanto, funcionar em paralelo com o sistema opioide endógeno com inúmeras áreas de sobreposição e interação. Mecanismos pertinentes incluem estimulação de beta-endorfina pelo D9THC , bem como sua capacidade de demonstrar reduzir a dose de opiáceos, prevenir a tolerância e abstinência de opióides , e reacender a analgesia opióide após perda de efeito.
Tratamentos adjuvantes que combinam opióides com canabinóides podem aumentar os efeitos analgésicos desses agentes. Tais estratégias podem permitir que doses mais baixas de analgésicos sejam empregadas para benefício terapêutico de maneira que minimiza a incidência ou gravidade dos efeitos colaterais adversos dos opioides, em gerais graves e incapacitantes.
E por última atuando na enzima Hidrolase de ácidos Graxos ( FAAH ) que é a enzima que cataboliza a anandamida, fazendo com que eles se torna mais disponível na fenda sináptica e por mais tempo, melhorando o tônus canabinoide de forma indireta.
Canabidiol ( CBD )
Já o canabidiol (CBD) é outro dos principais constituintes da planta Cannabis sativa , possuindo os mesmos efeitos terapêuticos do THC (analgésico, anti-inflamatório e outros), mas com perfil farmacológico diferente. Possuindo pouco atividade sobre o cérebro de forma que sua interação com os receptores canabinoides 1 e 2 ocorrem de forma moduladora alostérica negativa atuando como antagonista inverso.
O CBD tem pouca afinidade de ligação para os receptores CB1 ou CB2, mas é capaz de antagonizá-los na presença de THC. De fato, o CBD se comporta como um modulador alostérico negativo não competitivo do receptor CB1 e reduz a eficácia e potência do THC e anandamida quando se analisa por exclusivamente por esse método mas indiretamente o CBD pode aumentar a eficácia do THC ainda não se sabe exatamente porque, pode ser devido á interações farmacodinâmicas e aumentar a disponibilidade da anandamida através do bloqueio da enzima FAAH que degrada esse endocanabinoide.
O CBD também regula a percepção da dor, afetando a atividade de um número significativo de outros alvos, incluindo Receptores acoplados à proteína G ( GPCRs ) não canabinóides (por exemplo, antagonista no receptor 5-HT1A e GPR55 ), age como agonista em canais iônicos (TRPV1, TRPA1 e TPRM8, GlyR), PPARs, além de inibir a absorção de anandamida. inibindo fracamente sua hidrólise pela enzima ácido graxo amida hidrolase (FAAH).
Foi demonstrado que o canabidiol pode atuar sinergicamente com o THC e contribuir para o efeito analgésico do extrato de cannabis medicinal ( Russo, 2011). Ao mesmo tempo, o CBD exibe um efeito entourage e é capaz de melhorar a tolerabilidade e talvez também a segurança do THC, reduzindo a probabilidade de psicoativos. e antagonizando vários outros efeitos adversos do THC (sedação, taquicardia e ansiedade).
E além disso existem mecanismo de ação desconhecidos pelos cientistas já que o CBD pode ainda atuar através de diversos caminhos diferentes que ainda precisa ser estudados e elucidados claramente.
Fitocanabinoides Ácido – tetrahidrocanabinólico ( THCA ) e Ácido Canabidiólico ( CBDA )
Vamos observar que o CBDA , a forma ácida do CBD possui uma ação bloqueadora seletiva muito grande pela COX 2 o que pode resultar futuramente em medicamentos específicos para essa finalidade. Temos os casos controles e abaixo a eficácia bloqueadora da ciclooxigenases do THC CBD THCA e CBDA.
E dentro os canabinoides ácidos THCA e CBDA possuem atividades ainda não esclarecidas á respeito da ação sobre CB1 e CB2 , em alguns estudo parecem ser agonistas com fraca afinidade em outros parecem não apresentar atividade nenhuma nesses receptores. Parecem não ter atividade psicotrópica. Então poderiam estar atuando na verdade como canabimimeticos ou seja mimetizando os efeitos da cannabis por outras vias que não seja através dos receptores canabinoides.
A conversão de THCA em THC in vivo parece ser muito limitada, dando-lhe apenas uma eficácia muito pequena como pró -droga para o THC. Em ensaios de ligação ao receptor é promíscuo ; existem trabalhos mostrando que é um inibidor fraco COX-1 , COX-2 , TRPM8 , TRPV1 , FAAH , e um inibidor do transporte de anandamida , bem como um agonista de TRPA1 e TRPV2. O THCA se liga e ativa o PPARγ com maior potência do que seus produtos descarboxilados nas formas neutras. A atividade antiinflamatória dos extratos de Cannabis nas células epiteliais do cólon deriva de uma fração do extrato que contém THCA e é mediada, pelo menos parcialmente, pelo receptor GPR55.
O CBDA possui ação agonista sobre TRPv1 e TRPA1 e uma ação bloqueadora seletiva da COX 2 apesar de agir sobre a COX 1 mais fracamente.Sua ação é antagonista sobre o TRPM8 melastatina, todos receptores envolvidos na transmissão e percepção da dor.
No próximo artigo detalharemos a ação dos demais canabinoides menores envolvidos na modulação e controle da dor.
REFERENCIAS :
Takeda, Shuso & Misawa, Koichiro & Yamamoto, Ikuo & Watanabe, Kazuhito. (2008). Cannabidiolic Acid as a Selective Cyclooxygenase-2 Inhibitory Component in Cannabis. Drug metabolism and disposition: the biological fate of chemicals. 36. 1917-21. 10.1124/dmd.108.020909.
Baron, E.P. (2018), Medicinal Properties of Cannabinoids, Terpenes, and Flavonoids in Cannabis, and Benefits in Migraine, Headache, and Pain: An Update on Current Evidence and Cannabis Science. Headache: The Journal of Head and Face Pain, 58: 1139-1186. https://doi.org/10.1111/head.13345
