Ação do sistema endocanabinoide e seu papel no estresse crônico
O mecanismo de ação dos canabinoides, sejam provenientes da planta (os fitocanabinoides) ou os produzidos pelo próprio organismo, ocorre através de receptores que fazem parte de um sistema canabinoide endógeno. O sistema endocanabinoide (SEC) possui como estrutura seus ligantes naturais N -araquidonoiletanolamina (anandamida) e 2-araquidonoilglicerol (2-AG), suas enzimas biossintéticas e degradativas, e os receptores canabinoides CB1 e CB2.
O SEC é um sistema transmissor amplamente distribuído que controla as funções intestinais de forma periférica e central. É um importante regulador fisiológico da motilidade gastrointestinal. Polimorfismos no gene que codifica CB1 têm sido associados a algumas formas de síndrome do intestino irritável. O SEC está envolvido no controle de náuseas e vômitos e sensação visceral. O papel homeostático do SEC também se estende ao controle da inflamação intestinal.
Trazemos aqui os pontos principais desse estudo publicado em 2016 e que demonstram os mecanismos pelos quais o SEC se encontra vinculado ao estresse e a dor visceral. O SEC também está envolvido centralmente na manifestação do estresse, e a sinalização endocanabinóide reduz a atividade das vias hipotálamo-hipófise-adrenal por meio de ações em regiões específicas do cérebro – notadamente o córtex pré-frontal, amígdala e hipotálamo.
Os agentes que modulam o SEC estão em estágios iniciais de desenvolvimento para o tratamento de doenças gastrointestinais. Aumentar nossa compreensão do SEC avançará muito em nosso conhecimento das interações entre o cérebro e o intestino e poderá levar a novos tratamentos para distúrbios gastrointestinais.
ENDOCANABINOIDES NO TRATO GASTROINTESTINAL
Os endocanabinóides sinalizam via receptores CB1 e CB2, que estão presentes no trato GI. Esses receptores foram detectados nos nervos entéricos e no epitélio, e o CB1 foi detectado em algumas células enteroendócrinas. O CB1 parece ser o receptor mais ativo em condições fisiológicas. A anandamida é um ligante natural da subfamília V do canal catiônico potencial do receptor transiente 1 (TRPV1), responsável pela percepção da dor em alguns casos.
O receptor CB1 é predominantemente encontrado em neurônios, mais abundantemente no intestino. CB2 é encontrado em neurônios entéricos , e também expresso por células imunes e epiteliais no trato GI. Apenas alguns estudos examinaram o papel do CB2 nas interações entre o cérebro e o intestino. Uma das dores viscerais examinadas mais interessantes.
A administração oral de cepas probióticas de Lactobacillus que reduziram a sensibilidade visceral regularam positivamente o CB2 (e os receptores opióides mu) no epitélio intestinal de ratos. O bloqueio do CB2 atenua a redução dos limiares sensoriais viscerais causada pela alteração do microbioma intestinal. Pouco se sabe sobre os mecanismos desse efeito fascinante.
LIGANDO O ESTRESSE CRÔNICO À DOR
Em condições de estresse crônico, os níveis de 2-AG e AEA aumentam e as enzimas de degradação de endocanabinóides COX-2 e FAAH são diminuídas nos neurônios dos gânglios da raiz dorsal, nociceptivos que inervam o cólon e a pelve. Junto com isso, os níveis de CB1 são reduzidos e há um aumento na expressão e fosforilação de TRPV1 em neurônios aferentes primários nociceptivos. Esses efeitos são mediados por corticosteróides da via eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA), que estão alterados nas condições de estresse crônico, gerando um ciclo de feedback que alimenta a hiperalgesia e reduz o limiar da dor.
O SEC está envolvido na resposta do SNC ao estresse e à dor. O estresse evoca alterações nos níveis de anandamida e 2-AG, reduzindo AEA e aumentando 2-AG. O estresse crônico causa downregulation ou perda de CB1. Essas alterações são generalizadas e ocorrem em todo o cérebro. As consequências funcionais disso são a manifestação da resposta ao estresse, incluindo ativação da resposta ao estresse HPA e ansiedade.
O aumento da sinalização de 2-AG se correlaciona com a terminação e adaptação da atividade do eixo HPA e contribui para mudanças na percepção da dor. Esses efeitos presumivelmente ocorrem via receptores CB1 remanescentes, cuja sensibilidade pode ser aumentada.
O sistema endocanabinóide parece ser sensível ao estresse no início da vida, de maneira específica por sexo e região. O estresse precoce é um fator importante no desenvolvimento da síndrome do intestino irritável (SII) e está associado a alterações epigenéticas que levam à hipersensibilidade visceral. O SEC suprime a atividade da via HPA por meio de ações distintas no córtex pré-frontal, amígdala, hipotálamo e hipocampo . A ação específica da região do ECS no SNC pode explicar os efeitos observados dos canabinóides na ansiedade, apetite, náusea e dor.
O tratamento com canabinoides tem amplamente sido divulgado e publicado nas pesquisas mais recentes, tanto pela ação dos canabinoides no fluxo intestinal quanto na atividade antiinflamatória que esses atuantes fazem sobre os receptores CB2 que estão presentes nas células inflamatórias e nos neurônios entéricos.
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Referências Bibliográficas :
Sharkey KA, Wiley JW. The Role of the Endocannabinoid System in the Brain-Gut Axis. Gastroenterology. 2016 Aug;151(2):252-66. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.015. Epub 2016 Apr 29. PMID: 27133395; PMCID: PMC4961581
