CBD é realmente psicoativo ?

Entender como o canabidiol ( CBD ) exerce seus inúmeros efeitos na fisiologia humana é um trabalho em andamento. Até agora, os cientistas identificaram mais de 60 vias moleculares diferentes pelas quais o CBD opera. Sabe-se, por exemplo, que o CBD atua através de múltiplos canais independentes de receptores e também se liga a vários receptores no cérebro, incluindo serotonina 5HT1A (que contribui para o efeito anti-ansiedade do CBD), TRPV1 ( que contribui para o CBD ‘ s antipsicótico), o receptor nuclear PPAR -gama (regula a expressão gênica) e o receptor órfão GPR55 , entre outros.

CBD e tetrahidrocanabinol ( THC ) têm estruturas moleculares semelhantes, mas o CBD não estimula diretamente CB1 e CB2 , os receptores canabinóides canônicos, como o THC . O THC , o principal componente psicoativo da cannabis, faz a pessoa se sentir bem ao se ligar ao CB1 , o receptor de proteína mais abundante no cérebro e no sistema nervoso central.

O THC se encaixa perfeitamente em um sítio especial – um local de ligação “ortostérico” – no receptor CB1 . A analogia da fechadura e chave é apropriada para a ligação ortostérica: o THC , a chave molecular, se encaixa na fechadura do receptor CB1 e a ativa, o que desencadeia uma cascata de sinalização em nível celular que inibe a liberação de outros neurotransmissores (protegendo assim o cérebro de muita excitação). É uma das muitas razões pelas quais o THC é uma substância terapêutica tão notável.

O sítio de ligação ortostérico do CB1 também é o “buraco da fechadura” para os primos endógenos do THC , anandamida (o primeiro composto endocanabinóide descoberto no cérebro dos mamíferos) e 2AG (nosso endocanabinóide mais abundante).  Esses compostos canabinóides endógenos se encaixam no mesmo sítio de ligação ortostérica que o THC e ativam alguns dos mesmos mecanismos de sinalização.

NOVOS DADOS VERSUS CIÊNCIA ANTIGA

Desde que o receptor CB1 foi descoberto em 1988, tem sido um artigo de fé entre os pesquisadores de canabinóides que o CBD , ao contrário do THC , tem pouca afinidade de ligação com o CB1 . Mas esta noção é baseada na ciência antiga.

Novos dados emergentes da comunidade internacional de pesquisa de canabinóides indicam que o CBD interage diretamente com o receptor CB1 de maneiras terapeuticamente relevantes. Mas o CBD estaciona em um local de ancoragem diferente no CB1 que é funcionalmente distinto do local de ligação ortostérico do THC . O CBD se liga ao que é conhecido como sítio de ligação “alostérico” no receptor CB1 .

Quando o canabidiol, um modulador alostérico de CB1 , atraca no receptor, ele não inicia uma cascata de sinalização. Mas afeta como o receptor CB1 responde à estimulação pelo THC e pelos canabinóides endógenos. A modulação alostérica de CB1 altera a conformação (forma) do receptor, e isso pode ter um impacto dramático na eficiência da sinalização celular.

Cada membrana celular tem muitos receptores para muitos tipos de moléculas mensageiras, que influenciam a atividade da célula. Não é incomum que um receptor tenha dois locais de ligação ou loci distintos que podem ser ativados por várias drogas e compostos endógenos. O sítio ortostérico é o interruptor que uma droga ativa, enquanto um modulador alostérico pode amplificar ou diminuir a capacidade de um receptor de transmitir um sinal, dependendo de como o modulador alostérico altera a conformação do receptor.

Para estender a metáfora da chave e fechadura: se o local de ligação ortostérico é a fechadura de uma porta, então o local de ligação alostérica, quando ativado, torna a fechadura mais fácil ou mais difícil de abrir. Um “modulador alostérico positivo” altera a forma do receptor de forma a potencializar a sinalização do receptor, enquanto um “modulador alostérico negativo” reduzirá a transmissão do receptor.

DA FARMÁCIA PRA PRATELEIRA

Numerosos produtos farmacêuticos têm como alvo os sítios de ligação ortostéricos para estimulação do receptor. A Big Pharma também trouxe ao mercado vários moduladores alostéricos sintéticos de outros sistemas receptores (Mimpara, Piracetam e Selzentry, por exemplo). Há um interesse sério entre as empresas farmacêuticas na modulação alostérica do sistema endocanabinóide. Em teoria, se não na prática, os moduladores alostéricos podem preparar o sistema para amplificação ou inibição pelo ajuste fino da transmissão do receptor com incrível sutileza.

A estimulação total do CB1 pode proporcionar benefícios terapêuticos, mas a psicoatividade do THC limita intrinsecamente sua utilidade médica, de acordo com o catecismo da Big Pharma. Para a classe médica em geral, ficar chapado é, por definição, um efeito colateral adverso. A modulação alostérica aumenta a perspectiva de aumentar a atividade do receptor CB1 sem causar disforia desconcertante ou euforia desnecessária.

Cientistas da Universidade de Aberdeen, na Escócia, sintetizaram um modulador alostérico positivo de CB1 para tratar a dor e distúrbios neurológicos. Quando pesquisadores da Virginia Commonwealth University testaram o composto em camundongos, esse medicamento experimental, conhecido como “ ZCZ011 ”, não teve efeitos psicoativos próprios, mas reduziu a dor neuropática e inflamatória, aumentando a resposta do receptor CB1 à anandamida, um composto endocanabinóide.

A pesquisa sobre a modulação alostérica do sistema endocanabinóide ainda está em suas fases iniciais. Os moduladores alostéricos de CB1 foram descobertos pela primeira vez em 2005. Dez anos se passariam antes que cientistas da Dalhousie University em Halifax, Canadá, relatassem no British Journal of Pharmacology que o canabidiol é um modulador alostérico negativo de CB1 in vitro. Isso significa que o CBD reduz o limite da capacidade do THC e dos canabinóides endógenos de estimular o CB1 .

A equipe de pesquisa canadense identificou o nicho molecular exato onde o CBD estaciona no receptor CB1 , uma proteína que consiste em 472 aminoácidos amarrados em uma cadeia amassada que envolve a membrana celular sete vezes. Os cientistas podem mutar os receptores CB1 com precisão, visando um aminoácido de cada vez. Os dados gerados pela análise mutacional identificaram as posições 98 e 107 na cadeia de aminoácidos do CB1 como os principais loci de ancoragem para o CBD .

UM INTERRUPTOR DIMMER

A modulação alostérica negativa do CB1 é conceitualmente semelhante a um interruptor dimmer em uma luminária. O CBD altera a cognição e melhora o humor; ele cria iluminação ambiente para o cérebro e escurece a ‘luz estroboscópica’ que desencadeia convulsões. Como um modulador alostérico negativo do receptor CB1 , o CBD mostra-se particularmente promissor no tratamento de condições associadas ao excesso ou hiperatividade endocanabinóide (obesidade, distúrbios metabólicos, doenças hepáticas, problemas cardiovasculares), enquanto um modulador alostérico positivo que melhora a sinalização do receptor CB1 pode ser útil para doenças ligadas a déficits endocanabinóides (como anorexia, enxaquecas, intestino irritável, fibromialgia e TEPT ).

Deve-se notar que os moduladores alostéricos normalmente são incapazes de alterar a conformação do receptor, a menos que o sítio de ligação ortostérico também seja estimulado. O CBD pode modular a sinalização do receptor CB1 apenas quando o THC ou outro composto canabinoide está ativo no local de ligação ortostérico. Em termos de terapia de cannabis de planta inteira, a eficácia do CBD como modulador alostérico requer a co-presença de THC .

THC e CBD trabalham em conjunto; eles são o casal poderoso da terapia de cannabis. Dadas as sinergias íntimas entre esses dois compostos vegetais, quanto sentido faz atribuir psicoatividade exclusivamente a um ( THC ) e não ao outro ( CBD )? É realmente correto dizer que o CBD é uma substância “não psicoativa”?

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Pesquisadores demonstraram que o CBD confere efeitos antipsicóticos, ansiolíticos (redutores de ansiedade) e antidepressivos. Se o CBD pode aliviar a ansiedade, a depressão ou a psicose, obviamente o canabidiol é uma substância que altera profundamente o humor, mesmo que não produza muita euforia. Talvez seja melhor dizer que o CBD “não é psicoativo como o THC ”, em vez de repetir o refrão familiar e um tanto enganoso de que “o CBD não é psicoativo”.

A identificação do canabidiol como um modulador alostérico negativo que se liga diretamente ao receptor CB1 desafia suposições antiquadas sobre o CBD e lança uma nova luz sobre seu potencial medicinal. Por sua vez, à medida que nossa compreensão científica e experiência terapêutica se aprofundam, a descrição do CBD como não psicoativo pode cair no esquecimento.

Jahan Marcu é Chief Science Officer da Americans for Safe Access com 14 anos de experiência em pesquisa e regulamentações de Cannabis. Ali S. Matthews é o pseudônimo de um pesquisador de endocanabinóides que atualmente estuda moduladores alostéricos e o cérebro de mamíferos, que deseja proteger a privacidade e a identidade de seu laboratório financiado pelo governo federal. Martin A. Lee é diretor do Projeto CBD e autor de Smoke Signals: A Social History of Marijuana – Medical, Recreational and Scientific 

traduzido do site projectcbd.com

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FONTES

  1. Sobre MIM . “Moduladores Alostéricos: Uma Porta Lateral”. J Med Chem. 14 de janeiro de 2016;59(1):42-43.
  2. Bogna Ignatowska-Jankowska, et ai. “Um modulador alostérico positivo para o receptor canabinóide CB1 reduziu a dor neuropática no camundongo sem efeitos psicoativos.” Neuropsicofarmacologia. 29 de julho de 2015.
  3. Elham Khajehli et ai. “Agonismo tendencioso e modulação alostérica tendenciosa no receptor CB1 .” Farmacologia Molecular. 4 de junho de 2015.
  4. Kukarni PM , et ai. “Novas sondas covalentes eletrofílicas e de fotoafinidade para mapear o(s) local(is) alostérico(s) do receptor canabinóide 1.” J Med Chem. 3 de novembro de 2015.
  5. Laprairie RB , et ai. “O canabidiol é um modulador alostérico negativo do receptor canabinóide tipo 1.” Br J Pharmacol. 27 de julho de 2015.
  6. Straiker A, et ai. “Apontando para o alosterismo: Avaliação de moduladores alostéricos de CB1 em um modelo neuronal.” Pesquisa Farmacológica 2015 23 de julho.
 

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